林艺医生的科普号

CAR-T是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy的英缩写，翻译到中文名字是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这个名字也很长，最核心的内容就是CAR-T是种免疫疗法。免疫治疗这些年是抗击肿瘤的利器，突飞猛进，很多肿瘤都被其斩于马下。但唯独脑肿瘤，免疫疗法仅仅伤其皮毛，却迟迟未能攻城拔寨。这不是免疫疗法的“矛“不够尖锐，而是脑肿瘤的“盾“实在坚固。CART免疫疗法特殊在哪里呢？先来一段专业解释，CAR-T不是购物车。CAR是由人工构建的融合基因编码出的跨膜分子，分为胞外区、胞内区和跨膜区三部分。胞外区的功能是负责抗原的识别，胞内区的功能是负责信号的转导，跨膜区的功能是连接胞外区和胞内区。CAR-T是基于基因工程技术，把CAR转入T细胞，让T细胞能特异性识别肿瘤细胞，而与目的抗原结合后直接介导细胞毒性，释放穿孔素、颗粒酶、干扰素和肿瘤坏死因子等细胞因子杀伤肿瘤细胞。CAR-T是被改良的T细胞，不是人体内普通的T细胞。小时候有部电视剧，那时候家喻户晓，叫《西游记》，其中有一段叫《三打白骨精》。CAR-T可能用人体内的孙悟空来比喻更好理解一些。普通T细胞相对于八戒和沙僧，他们只能识别和打败一些等级普通的妖精。肿瘤细胞不是普通的妖精，相当于白骨精，它们特别善于隐藏自己，这就是肿瘤细胞的免疫逃避。多说一句，这种免疫逃避机制是特别巧妙的，毕竟是关系肿瘤细胞生存存亡的关键，大众一想到这事就想问问是不是该提高免疫力了？这种肿瘤免疫太复杂了，可不是吃点灵芝等就能提高的那种免疫力。医学科学家的办法是将T细胞进行升级改造，使其具备更精深的识别肿瘤细胞能力，从而更好发挥杀伤作用。这个过程可以想象为太上老君在八卦炉子里锻炼孙悟空，使其具备火眼金睛，而杀伤性武器——金箍棒，也就能发挥除妖降魔的最大威力了。在取经路上，隐藏较深的白骨精不是三藏的普通徒弟们就能发现的，需要交给专业人士——孙悟空。T细胞的火眼金睛就是识别肿瘤抗原的抗体，一旦T细胞特异性识别肿瘤细胞，与目的抗原结合后，T细胞就亮出金箍棒——介导细胞毒性，通过释放穿孔素、颗粒酶、干扰素和肿瘤坏死因子等细胞因子，消灭肿瘤细胞。而患者的T细胞被“重编码”后，能够生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。这就好比孙猴子，拔下一撮毫毛，一吹，变出来一堆的小孙悟空，个个都能打得妖怪落花流水。这个阵势想着都令人激动，但CAR-T的过程可一点也不简单。因为其本质上一种细胞疗法，其过程大致如下几个环节：1、从癌症病人外周血富集和分离T细胞。2、CAR-T细胞的制造：通过基因工程技术，使T细胞表达嵌合抗原受体(CAR)，这样T细胞既能识别肿瘤细胞，也能杀死肿瘤细胞。3、体外培养量产CAR-T细胞。4、将扩增好的CAR-T细胞回输病人体内。5、CAR-T识别和破坏肿瘤细胞。6、监护病人，严密关注的毒副作用。CAR-T是否能够攻克脑肿瘤之城呢？CAR-T治疗的关键在于是否能找到肿瘤特异性抗原表达。以胶质瘤为例，目前研究最多的靶点为EGFRvIII、IL13Rα2、HER2、B7-H3、EphA2、CD70、NKG2D、GD2、CSPG4、CLTX等。很多人来了门诊都问，听说XX医院有CAR-T，XXX医院也有CAR-T，你们医院也有，到底哪个医院更好？正所谓，此CAR-T非彼CAR-T，关键得知道针对的靶点是什么。在高大上的CAR-T皮囊下，靶点选择才是CAR-T的灵魂。到底哪个靶点会更好呢？很多CAR-T治疗脑肿瘤的临床试验还在招募期，目前可以找到EGFRvIII和GD2为靶点的CAR-T治疗脑胶质瘤的临床试验数据。EGFRvIII的项目共计入组10人，均为胶质母细胞瘤复发病例。该研究数据显示使用EGFRvIII靶向CAR-T后，中位生存期是251天，也就是8.36个月（见图C和D）。GD2项目共计入组8人，也均为复发或进展胶质母细胞瘤病例。该研究数据显示使用GD2靶向CAR-T后，中位生存期是10个月（图I）。这两个研究的病例数都不多，从数据结果来看，目前无法撼动手术、放疗、化疗的核心治疗地位。原发中枢神经系统淋巴瘤也有数据公布，该CAR-T治疗研究靶向CD19。研究入组了12例复发的原发中枢神经系统淋巴瘤，治疗后随访中位生存期12.2个月。CAR-T治疗还有很多研究还处于动物模型探索阶段，还在老鼠等动物身上观察效果。这些研究成果距离临床试验，都还有很长距离，更不要说真正的应用于广大病人了。CAR-T是一种很有希望的肿瘤免疫疗法，但到目前为止，针对脑肿瘤的临床研究还没有取得出特别有价值的数据。好看的皮囊千篇一律，有用的结果万里挑一。

每周门诊，我都要解答几个热点问题，硼中子或者硼药是其中被问及比较多的。如果我反问病人或家属，硼中子到底是什么东西呢？他们基本回答不上来，或者把硼中子当做一种药物，这就是硼药。工欲善其事必先利其器，咱们要想探讨硼中子是否能消灭脑胶质瘤，先要了解的基本工作原理。硼中子全称应该叫做硼中子俘获治疗（boronneutroncapturetherapy，BNCT）。1932年英国物理学家Chadwick在做了用α粒子轰击铍的实验中产生一种看不见的贯穿能力很强的不带电粒子，这是卢瑟福曾经预见的“中子”。这个发现用在武器，就是中子弹，因为中子射流的穿透力最大。而用于疾病治疗的中子，最初的表现以失败而告终。1936年，Locher发表文章报道了热中子激发后产生硼的辐射，并初步提出在肿瘤中使用不同浓度的硼进行治疗。美国BrookhavenGraphiteResearchReactor于1951年首次尝试了在恶性胶质瘤患者中开展硼中子治疗。由于当时的中子源对脑部肿瘤细胞的穿透性非常差，而且选用的注射药物无机硼酸在肿瘤组织中中非选择性的聚集，治疗后的患者产生了严重的副作用，包括放射性皮肤病、脑水肿、顽固性休克以及脑细胞坏死等。由于毒性和副反应，试验以失败告终，美国于1961年停止了硼中子的临床试验。那目前的硼中子俘获治疗又是个什么状况呢？经过几代的改进，现代的硼中子俘获治疗总共分2步，第1步——给药：给病人注射足量的含有同位素10B药物，使有10B大量进入癌细胞中。当癌细胞摄取了足够量的10B药物后，就进入第2步——照射：从外部用低能热中子（＜0.5eV）照射肿瘤部位，引发癌细胞内发生裂变反应，10B+n→7Li+4He，产生了α粒子以及锂原子。这些粒子在短距离内（＜10μm）提供了较高的辐射能量，小于1个细胞的直径，所以可以杀死癌细胞而不会影响周围健康的细胞。看起来这个简直完美无缺，但是问题来了。脑胶质瘤细胞是否能乖乖吸收足够量的10B？这就涉及3个核心问题——1.含硼药物是否对脑胶质瘤细胞有较高的聚集选择性。2.血脑屏障的存在使很多药物进入都很困难，含硼化合物也不能免俗，进入脑胶质瘤之前必须要通过血脑屏障。3.肿瘤干细胞是胶质瘤复发的重要原因，而这类细胞处于静息状态，硼的聚集度很低，硼中子俘获治疗时对这类细胞杀伤作用有限。但这也是目前脑胶质瘤治疗药物方面的共性瓶颈问题，如果产生了突破，恐怕也会最先带来靶向药物的进步，而不仅仅是硼中子治疗。硼中子俘获治疗目前的治疗效果到底如何呢？日本人开展了一项II期临床研究，该试验一共纳入27例病例，其他包括24例复发性胶质母病例，研究结果显示复发胶质母细胞瘤的1年生存率和中位OS分别为79.2%和18.9个月，而JO22506（一项使用bevacizumab的II期研究）的1年生存率和中位OS分别为34.5%和10.5个月。最突出的不良事件是脑水肿。该文章题目为《Accelerator-basedBNCTforpatientswithrecurrentglioblastoma:amulticenterphaseIIstudy》，文章的图片显示了病人的治疗和预后等信息。红点代表进展，X代表病人死亡，PD代表疾病进展，27例中有21例在疾病进展后使用贝伐单抗治疗。另有一篇文章《Boronneutroncapturetherapyandadd-onbevacizumabinpatientswithrecurrentmalignantglioma》。该文章比较贝伐珠单抗和硼中子俘获联合贝伐珠贝伐单抗的治疗效果。贝伐珠单抗（10mg/kg）的治疗在硼中子捕获治疗后1-4周开始，每2-3周一次，从数据看，硼中子联合贝伐单抗和单独使用贝伐珠单抗比较，并没有统计学上的获益。如果从个人负担治疗费用比较来看，贝伐珠单抗治疗要胜出。因为硼中子捕获治疗要20多万的费用，且自费；而贝伐珠单抗治疗复发胶质母细胞瘤则已经纳入医保，报销比例很高。从这些治疗的结果来看，日本学者在硼中子俘获的治疗方面进行了较多工作，而目前硼中子治疗脑胶质瘤的临床试验仍然处于探索阶段，主要的原因还是前边提到的3个瓶颈。硼中子俘获疗法距离“消灭”脑胶质瘤，还有很长的路要走，也要攻克很多技术层面的困难。胶质瘤病人应该首先考虑接受公认的标准治疗，因为这些治疗已经有充分的治疗数据。如果标准治疗确实疗效不佳，硼中子治疗目前也是试一试运气。

L女，36岁，2009年7月患者无明显诱因出现右额颞部疼痛，为阵发性“电钻样”疼痛，无恶心，无头晕，无意识丧失，无肢体无力。曾就诊于当地医院，行颈椎CT检查后考虑颈椎病，给予对症治疗。2010年6月，上述症状开始加重，频率增加，来诊，行头部MRI提示右侧胶质母细胞瘤。行开颅手术治疗，手术顺利，全切肿瘤。2010-7术后病理：胶质母细胞瘤，免疫组化：GFAP（+），VIM(+),Syn(+),CD56(+),NF(-)，Ki-67(90%),CgA(-)，CD68(-)。术后于外院接受22次放疗（放疗剂量不详）及38个月化疗（替莫唑胺，具体剂量方案不详），化疗反应轻微，可耐受，后患者定期复查头部MRI。一晃就快10年过去了，医生们都快忘了这个病人。这种状态，非常让其他胶质母细胞瘤病人羡慕。时间刚转过2018年底，转到了2019年1月，患者无明显诱因出现左侧肢体无力，表现为跛行，左手持物无力，迟钝。这次立即当地医院就诊头部MRI：右侧额颞部脑胶质瘤术后表现，术区右侧颞叶、额叶及右侧基底节区异常强化影，考虑肿瘤复发，建议手术治疗。患者赶来我院，复查头部MRI+MRS提示右侧额颞、基底节区可见不规则团片状混杂等信号影，DWI示病灶局部弥散略受限，FLAIR呈稍高信号影，灶周可见水肿，局部脑沟显示不清，注药后病灶呈不均匀强化，范围约41 mm×52 mm×42 mm，邻近脑膜增厚强化。病灶区Cho（胆碱）平均浓度升高，NAA（N-乙酰天门冬氨酸）平均浓度降低，谱线呈下降趋势，符合胶质瘤谱线形态。于2019-2全麻下行原切口开颅右额胶质瘤切除术+硬脑膜修补术，脑回表面肿胀、灰红色，实性，质软，血供丰富，周围与正常脑组织间有脑沟分界，切除肿瘤4×4×4cm，行电生理监测见功能区受累，内囊深部肿瘤占位，近全切除肿瘤。病理诊断：胶质母细胞瘤 (WHOⅣ级)。免疫组化结果：GST -π (弱+)、Ki -67 (热点区+25%)、Olig -2 (部分+)、VEGF (±)、PD-L1 (+约2%)、TOPO -Ⅱ (+20%)、P53 (+，突变型)、GFAP (+)、EGFR (+)、BETA -TubulinIII (+)、PTEN (+)、ATRX (+)、P170 (+)、MGMT (-)、MMP -9 (-)、IDH1(异柠檬酸盐脱氢酶1) (-)、pd-1 (-)、H3K27M (-)、CTLA-4 (-)。分子病理：MGMT甲基化水平81%，IDH1 132、IDH2 172、BRAF V600E、H3.3K27M、HIST1H3B、TERT启动子C250T突变阴性。之所以最近对这个病例非常感兴趣，原因在于这个病人生存时间非常长，已经远远超过了胶质母细胞瘤的平均生存时间——最好的平均数据是12-15个月。这个病人预后为啥这么好呢？治疗上有什么值得总结的地方吗？这个病人对其他病人有借鉴意义吗？2019-2磁共振：红色箭头为复发胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常见且恶性程度最高的颅内原发性肿瘤，肿瘤细胞失控快速生长。肿瘤起于脑部的“胶质”细胞，多沿着血管和脑内的白质纤维束侵袭周围组织，导致脑部肿胀和压迫症状。这两种情况均可引起症状，往往表现为头痛、癫痫、记忆减退、视觉症状、语言障碍、肌无力或肢体活动障碍、认知障碍及人格变化等。那是不是有上述症状之一就是胶质母细胞瘤了？当然不是，但胶质母细胞瘤恶性程度高，上述症状呈现进展性，就是加重不缓解，而这个时间则可能在数天到数周。凭借上述症状不能确诊，那要怎么检查呢？脑子里长了肿瘤，外边看不到，也摸不着。影像诊断对于胶质母细胞瘤至关重要。这就只能借助CT和磁共振检查。而CT的分辨率有限，主要适用于急诊或者磁共振检查禁忌者。增强MRI是分辨脑肿瘤的最佳检查方法。胶质母细胞瘤通常呈现瘤周水肿和瘤体内坏死及囊变，沿肿瘤边缘出现较厚环状强化。PET：应用18F-标记的氟脱氧葡萄糖(FDG-PET)和/或L-(甲基-11C)蛋氨酸(MET-PET)]可提高其诊断效能。MR及波谱成像：MRS在特定患者中可以提供有用的检查数据，尤其估肿瘤的组织病理分级，但敏感性或特异性不够，不能替代组织学诊断。最美不过夕阳红，最准不过病理片。胶质母细胞瘤最终也得依靠组织病理学检查。怎样获得组织呢？肿瘤组织标本可以通过手术切除或者通过立体定向活检获取。能手术时当然手术，但是某些肿瘤所在位置手术风险过大，不适合切除病灶；某些肿瘤长得太大，手术没有治疗价值；患者身体太弱，不能耐受手术时。用一根穿刺针取出一小份肿瘤样本单纯活检。这时，神经外科医生就得像孙悟空一样，掏出一根金箍棒。打死胶质母肿瘤精吗？No! 变成一根针，医生用它直接穿刺到肿瘤内部，取出一小份肿瘤标本。这就是传说中的立体定向活检。然后呢？然后是病理医生经过浸、洗、染、切、看这几个步骤，显微镜下照出肿瘤精的原型。既然已经确诊了胶质母细胞瘤，那该如何治疗呢？胶质母细胞瘤的治疗策略需要结合多种方法，即所谓的“综合治疗”。治疗选择取决于肿瘤生物学性质比如生长速度等，还得注意肿瘤的异质性——某些肿瘤细胞可能对治疗反应很好，而其他细胞对治疗压根没有反应。另外，还得关注病人年龄、病情以及有无其他器官或系统的疾病。因此，胶质母细胞瘤的治疗对于神经外科、神经肿瘤和放疗科医生来说是一项艰巨挑战。1、手术切除：胶质母细胞瘤能切干净是最好的，这里说的干净，是肉眼看不到肿瘤了。很多人想，那就尽可能多切呗。脑子可不是豆腐呀，处处都是神经，满满都是回忆。手术可能损伤健康的脑组织，也可能导致更多症状或问题，因此需要在保留神经功能的同时最大程度地手术切除。手术应尽可能首选肉眼下保证肿瘤全切，但也需要依据肿瘤所在位置和范围不同，而实施肿瘤次全切除甚至单纯活检术。因为，胶质母细胞瘤目前无法单纯通过手术而治愈，提高肿瘤的切除率，最大范围的安全切除对预后至关重要。并且手术减少瘤负荷，改善了症状，有助于为后续放疗、化疗奠定基础，延长患者寿命。上边说的那个病人，就是接受手术切除。 2、辅助放疗：放疗是利用辐射能杀死肿瘤细胞，辅助放疗包含在胶质母细胞瘤标准治疗中，能改善切除术后的局部控制和生存情况。患者可在手术后接受放疗，也可在不能手术情况下接受放疗。为覆盖浸润性肿瘤细胞，放疗剂量的递送范围包括肿瘤加上放射影像学中看上去正常的边缘组织。为最大化生存获益，放疗剂量需适当。胶质母细胞瘤为分割剂量2Gy、总剂量60Gy。证据尚无显示采用传统分割放疗、超分割放疗、近距离治疗或立体定向放射外科，通过追加剂量治疗使剂量递增超过60Gy能提供进一步获益。 三维适形放疗(Three-dimensional conformal RT, 3D-CRT)和调强放疗(intensity-modulated RT, IMRT)是两种最常用受累野放疗的计划和递送方法。与更早期的技术相比，三维放疗计划降低了受辐射的正常脑组织量。当放疗靶区与辐射敏感结构毗邻时，调强放疗尤其具有优势。调强放疗最常采用从不同方向射出的5条、7条或9条治疗射线，每个放疗野由固定方位的射线照射，但穿过放疗野的照射输出随照射时间而不同。3、辅助放疗：化疗是使用药物灭杀肿瘤细胞或阻止其生长、增殖。患者可在放疗同时期或放疗后接受化疗，从而阻止肿瘤细胞生长、播散或复发。替莫唑胺(口服烷化剂)是胶质母细胞瘤患者同步放化疗的推荐药物。替莫唑胺联合放疗也能改善患者的无进展生存和总体生存。与单纯放疗相比，替莫唑胺联合放疗的总体生存期更长，联合治疗的2年生存率27%，而单纯放疗为11%，联合治疗的5年生存率为10%，而单纯放疗为2%。这个研究数据是基于573例胶质母细胞瘤的Ⅲ期试验，该试验将患者随机分配至术后受累野放疗(60Gy分割为30次，一日1次)组，或替莫唑胺同步放化疗(75mg/m2，一日1次，最多49日)+替莫唑胺辅助化疗(150-200mg/m2，一日1次，5/28方案，6个周期)组。替莫唑胺治疗虽好，但受到了MGMT启动子甲基化的制约。MGMT（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子甲基化，是化疗疗效和预后的预测指标。对于具有MGMT甲基化的患者，放化疗联合组和单纯放疗组的2年生存率分别为49%和24%，而对于没有MGMT甲基化的患者，两组的2年生存率分别为15%和2%。与MGMT甲基化肿瘤患者相比，MGMT未甲基化肿瘤患者总体生存情况更差。为啥只吃替莫唑胺5天，而不是天天吃呢？因为替莫唑胺是化疗药物，具有毒副作用。患者可能发生血小板减少、中性粒细胞减少等常见血液系统毒性的风险，还容易发生恶心、厌食和乏力等。另外，研究发现5/28方案(150-200mg/m2，一日1次，连用5日，每28日为一周期)使用替莫唑胺和1/21方案(75-100mg/m2，一日1次，从每个周期的第1日到第21日连用，每4周为一周期)治疗效果没有差别，这个是基于833例胶质母细胞瘤患者标准方案与剂量密集方案的比较研究结果。治疗6个周期后还要继续吃替莫唑胺吗？目前临床应用的标准治疗是6个周期。基于回顾性数据，该研究纳入了142例胶质母细胞瘤患者，接受6个周期替莫唑胺治疗后病情稳定。此后，这些患者观察(81人)或接受额外周期的替莫唑胺维持治疗(61人)。延长替莫唑胺治疗超过6个周期并不能改善无进展生存期或总生存期，这就是说不能延迟复发，也不能延长寿命。但，如果想搞清楚这个问题，需要开展随机研究，来确定6个周期+的化疗对于病情稳定的患者是有益还是有害。除了替莫唑胺还有其他治疗方案选择吗？NCCN指南上还包括PCV（丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱），不过国内目前处于三缺二的阶段，凑不齐药物，等于没有这个方案。除了该放疗和化疗以外还有其他疗法吗？4、贝伐单抗：针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的单克隆抗体。VEGF在胶质母细胞瘤中呈高表达状态。贝伐单抗能特异性地与VEGFA结合，使VEGF失去生物功能，从而抑制肿瘤血管生长。Friedman等把标准治疗后进展的胶质母细胞瘤病人随机分为两组，分别接受贝伐单抗和贝伐单抗+伊立替康治疗，无进展生存期分别是4.2和5.6个月，总生存期分别是9.2和8.7个月，且6个月无进展生存期较单行补救化疗高15％。贝伐单抗在2009年被美国食品和药物管理局批准用于复发胶质母细胞瘤的治疗研究。一项随机非盲Ⅱ期研究纳入182例新诊断为MGMT未甲基化胶质母细胞瘤的患者，比较了放疗期间使用贝伐珠单抗随后使用贝伐珠单抗＋伊立替康治疗与放疗联合同步和辅助替莫唑胺治疗。贝伐珠单抗方案改善了6个月无进展生存率(79% 比43%)，但中位总生存期(16.6个月比17.5个月)或生存质量结局没有差异。两项大型随机试验中并未得到确认患者从贝伐珠单抗治疗中的获益，因此胶质母细胞瘤目前不推荐常规应用贝伐珠单抗联合标准放疗和替莫唑胺。某些患者亚组(例如肿瘤巨大且不可切除的患者，或者水肿较重)可能最终会贝伐珠单抗治疗中获益，但尚需进一步的研究。5、电场治疗：对于新诊断为胶质母细胞瘤的患者，在放疗后使用新型便携式医疗装置TTFields(可释放低强度的交变电场)，也可能改善生存情况。为啥电场能治疗胶质母细胞瘤？一种用于头皮的便携式医疗装置能产生低强度交变电场(肿瘤治疗电场，TTFields)，最早在2011年可用于治疗复发性胶质母细胞瘤，随后一项非盲随机试验的结果表明，对于新诊断为胶质母细胞瘤的患者，在放疗后将其与替莫唑胺(1个月为1个周期)联合使用，可改善无进展生存期和总生存期。该设备可产生一种特殊的电流，可能有助于减缓肿瘤生长——抗有丝分裂效应，干扰有丝分裂纺锤体的形成。电场治疗相关从业医生必须经过培训和认证，患者则需要剃头，便于安装电极片。电场设备应连续佩戴，或一日至少佩戴18个小时。这个治疗是否值得期待？值得期待，但是价格太贵了。该装置每月需要花费约为20,000美元。恐怕只有腐国病人才用得起，国产化的设备已经有了，不过还在准备临床试验的路上。6、临床试验：说到临床试验，那到底什么是临床试验？临床试验是一种利用人群来寻找疾病诊疗新方法的研究。胶质母细胞病人经过手术、放疗、化疗等标准治疗预后仍欠佳，迫切需要找到新的替代或辅助治疗。胶质母细胞的相关临床试验是治疗取得突破的希望所在，值得期待。目前各国开展的临床试验包括化疗药物、单克隆抗体、肿瘤疫苗、免疫检查点阻断剂、免疫细胞治疗等。人们加入临床试验为自愿行为。我请，你愿，绝无强迫、欺骗。新药物的临床试验分为IV期。具体的试验类型取决于试验目的，以及该治疗开展情况。这些治疗试验的不同类型有：1(Ⅰ)期试验–在Ⅰ期试验中，这个阶段主要评估人体药理和安全性，要解决初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。包括:耐受性试验:初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。完成这个阶段，医生可以回答如何给药，多久间隔，以及安全剂量以及副作用。2(Ⅱ)期试验–在Ⅱ期试验中，这个阶段主要初步评价安全性和疗效。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。医生会关注该药物的副作用以及治疗效果。3(Ⅲ)期试验–在Ⅲ期试验中，这个阶段验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。医生会对比当前药物。比较新药的效果是更好、更差还是等同，也会比较新老药物的副作用。4(IV)期试验–在Ⅲ期试验中，这个阶段广泛使用条件下考察其疗效和不良反应。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。如何入组临床试验？这取决于试验的具体设计和实施。某些试验(通常是Ⅱ或Ⅲ期)只纳入胶质母细胞瘤或者复发胶质母细胞瘤人群；其他试验则会纳入健康人群，而不是存在某种疾病或状况的人群。临床试验，不是谁想参加就可以随意参加试验的。您需要符合临床试验的入组条件才可加入试验。此外，加入临床试验还得注意身体或精神状态，甚至还得进行必要的检查和化验。参加临床试验能否益处？有机会接受公众尚不能获得的新药物或者疗法，由专家医生对其进行治疗并密切追踪其疾病状况临床试验存在哪些缺点？新疗法可引起副作用，这些副作用可能是未知的或意料之外的。新疗法的效果可能不及当前疗法，或者无效。病人可能不会接受新疗法–某些研究(如，Ⅲ期试验)会比较针对某一疾病的新疗法和“常规”疗法，通常而言，在比较2种治疗的研究中，一半的人群会接受新疗法，另一半会接受常规疗法或安慰剂。这个是“抽签”决定的，有很大程度靠“运气”，医生也都不能提前决定您接受哪种治疗。临床试验我还应知道些什么？ 是否参加试验由您决定。但是，能参加哪个组的试验，看了是要看天气了。医生会与您讨论并回答您的问题以帮助您进行决策。医生会告诉您有关试验、其益处和缺点及您将接受的检查和治疗的信息。如果您同意参加试验，将需要签署知情同意书。专家会在所有试验的之前和期间进行审查，以确认它们对将要参加的人群是安全的。您无需为参加试验而支付费用。试验期间，您需要遵循有关就诊、检查和治疗的所有医嘱。如果您出现任何副作用或问题，应告知医生。 这个病人接受了替莫唑胺化疗，配合了顺铂。是否要用贝伐单抗？等有复发证据，等咱们国家正式批准贝伐单开用于胶质瘤治疗。是否放疗？因为前次剂量不清楚，如果能搞了之前的放疗剂量，可以根据剂量，来确定放疗。这个病人之所以效果好，恐怕还是MGMT甲基化的结果。再放疗对于复发性胶质母细胞瘤患者的作用尚不明确，目前正在进行相关的临床试验。虽然有回顾性研究显示特定患者中放疗可行，但关于受照体积、放射剂量和放射分割，或是预测获益的因素(如，肿瘤靶区、距离前次辐射暴露的时间间隔、体能状态、肿瘤分子学特征、既往治疗，目前尚无一致意见。 这个病人预后为啥这么好呢？这个病人MGMT甲基化率很高，术后放化疗没有白做。

泰道是啥？泰国跆拳道?防疫取得了胜利，我直观地从门诊量就能感受出来。最近门诊人流不息，医院门口排队停车，专家门诊都是排得满满的，在京医通看到的都是“约满“。医院周围的服务也摆脱了萧条，医院大门口马路边也支起来卖烤地瓜的摊位，周围的宾馆也涨价了，生活广场吃饭的人都是满满的。到北京看病可能不会再像过去3年那么容易了。今天4点半左右，我还有2个病人没有看诊。这时一个病人家属过来加号，说挂了2个号，都排了队，结果挂的两个门诊都开不了“泰道”。干嘛非要开泰道呢？国家集采也没有让泰道变成白菜价。一个卖了十几年的老药，它还是这么贵。泰道其实就是替莫唑胺，但人家就贵在“进口”二字了。经过集采，国产替莫唑胺真的是造福百姓的价格，质优价廉。替莫唑胺国产价格那么便宜，为啥非得选进口的呢？这可能还是有些迷信的成分。有的病人就曾经问我说：“复发是不是因为当初没吃泰道？”肿瘤复发的因素太多了，普通人很难理解那些看不到摸不着的基因，只能关注自己看得到的东西。比如是进口还是国产？选择的国产和进口的依据，个人认为应该结合自身经济情况，不应该盲目跟从。肿瘤的治疗好比打仗，不能把所有炮弹一股脑的全打光——要有打持久战的准备，要有底线思维。文末，再给大家一点福利，科普一下如何挂号！我们经常接到办公电话，询问如何挂我院的门诊号。每次解释一遍，我也只能帮助打电话的那个人，而写写短文，可以帮到成千上万的病人，节省他们到北京看病的时间和精力。挂号分3步：第一步，微信搜索“北京天坛医院服务”，第二步，找到使用未登录状态，点击“初次使用，请绑定就诊人”，弹出绑定建档页面，第三步，输入相关信息，进行添加就诊人操作。院内有过就诊的患者，可以直接选择“立即查询”功能，自动查询选择已有就诊卡进行绑定，也支持手动输入就诊卡信息进行绑定。第四步，找到想要挂号的科室。第四步，找到想就诊的专家。最后，希望大家都身体健康！

《狂飙》实在太火了，我也未能免俗，读了同名小说。高启强是懂兵法的。如果这个人物得了脑胶质瘤，他会如何治疗呢？这得看这个人物的具体情况了。高启强一定也会这么说：我想要最好的治疗。什么是最好的治疗?这个涉及很多维度，比如时间、空间、经济和病人自身情况。比如，之前我门诊遇到某个病人没有选择常规放疗，而是做了质子放疗。我问问家属，为什么？家属说我们觉得最贵的就是最好的。很多产品上，可能最贵的和最新的就是最好的，但是在胶质瘤这块，从病人实际情况出发，治疗决策有充分科学数据支持，治疗方式最合乎行业指南和规范要求，时间上最快，经济上能承受。以胶质瘤为例，发现病变以后，病人身体各方面条件都好。此时什么是最好治疗?这个阶段能做手术，彻底切除，这就是最好治疗。如果病情发展很快，尽快请一位手术技术成熟的医生给做手术，这就是最好治疗。如果已经做完手术了，什么是最好的治疗?按照规范要求，在要求的时间内做了放疗和化疗。这就是最好治疗。此时千万别考虑太多，一会想要不要做质子？一会问CART怎么样？一会咨询硼中子是怎么回事？搞清楚这些概念，本身就不是那么容易的，要花费大量时间，还要咨询医生，看看专家门诊意见是否一致。总之，在各种迷茫和纠结中，这就把放疗和化疗的时机错过了。如果我们每个人在乘坐飞机前，都化同样的精力去搞明白飞机的各种细节，比如材料、工艺、航空公司运营、机场管理和飞行员培训等，根本赶不上需要乘坐的航班了。即便前面的策略制定好了，但出现了新的情况，该怎么办呢？比如一个脑胶质瘤病人住院后发现心脏情况很不好。这时候前面的方案走不通了。是继续找我冒险去治疗脑肿瘤?还是先去治疗一下心脏?两权相害取其轻。就看那个更要命，或者说更快要命。大家小时候都学过“刻舟求剑“。患者发现了新问题，还能用之前那个记号，用之前预设的治疗方案吗？高启强是懂兵法的，他在不同阶段会做出合理的决策。卖鱼时的高启强，他一定综合考虑治疗的费用，医保报销的比例等。他一定不会把钱都砸在某个单一环节，而是要做通盘考虑。毕竟，胶质瘤的治疗是个系统工程。做了黑老大的高启强，一定不太会考虑治疗的费用。他考虑的是去哪家医院治疗，找哪个大夫最好。他的手下也一定会说;有什么最好的治疗都给我们用，要最好的治疗，不怕花钱。被打黑除恶的高启强，他不一定会考虑太多如何治疗，他可能更关注何时被绳之以法。以上就是读小说引发了的个人思考，如有雷同，纯属巧合。文后有调查表，欢迎大家参与！最可信的还是一样官方微信，北京天坛医院微信预约挂号平台上线预约挂号再添新途径！

小袁，正是人生中最美好的季节，17岁。不由的让人想起《17岁的雨季》。多年前，我那会的偶像是郭德纲——的同龄人，林志颖。哎，一不小心，这就暴露了我的年龄，还是接着说年轻人小袁吧。他最近觉得右腿有点没劲，常常觉得乏力。一般照此来说，这种症状首先可能是腰的问题，年轻人常见的腰椎间盘突出症。果真是这么个情况吗？非也，他的右腿无力越来越重。等头CT结果出来以后，报告分明写着：左基底节区占位。占位，这个词看起来很是吓人。有个文词叫“鸠占鹊巢”，俗话说就是“占着茅坑不拉屎”。其意思就是不该出现在人体某部位的东西，出现在那里了。那个占位会是什么？小袁辗转来到我院神经外科，做了头部磁共振检查，报告：左侧基底节区混杂信号团块，边界清楚，大小约25×26×25MM，DWI/ADC病变周边扩散受限，增强扫描呈不均匀明显强化。三脑室轻度受压移位。余脑实质未见异常强化。脑室系统未见异常，中线结构居中。垂体形态、大小正常，垂体柄似有局限性增粗，增强扫描呈均匀一致强化。双侧眼球大小、位置无特殊。所见副鼻窦未见异常。” 上图内红色箭头指向为肿瘤这病到底是个啥？别着急，立体定向活检结果来了——生殖细胞瘤，肿瘤部分呈生殖细胞瘤，伴有畸胎瘤成分。下一步怎么办呢？我们先介绍下生殖细胞瘤，其规范的名字应该叫颅内原发性生殖细胞瘤(primary intracranial germcell tumors，ICGCTs)是一种原始胚胎细胞来源的脑肿瘤，约占西方国家儿童和青年人的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的3—5％。该肿瘤在亚洲更常见人口中，约占中枢神经系统肿瘤的11—15％。颅内生殖细胞肿瘤常见于儿童青少年，约90％以上的病例发病年龄小于20岁，男女发病比例约为2:1—3:1。生殖细胞肿瘤可表现为头痛、恶心等颅内压增高症状，也可表现为复视、精神状态改变、性早熟、尿崩等。影像学检查多发现松果体区、鞍上区、基底节区。丘脑、胼胝体等区域占位。血清及脑脊液肿瘤肿瘤标志物包括-人绒毛膜促性腺激素(HCG)、甲胎蛋白(AFP)、POU5F1 (OCT3/4)、碱性磷酸酶和CD117/KIT等。最金的诊断就是组织病理学，这需要手术或者活检。另外，肿瘤分期还需要脑脊液细胞学、脊髓MRI检查，如果脑脊液中出现恶性肿瘤细胞，或者影像学检测发现脊髓内出现病灶，则考虑肿瘤出现转移。血浆或脑脊液—HCG与AFP检测异常对诊断有何帮助呢？通常，二者水平的升高程度与相应的病理类型存在一定相关性。—HCG阳性提示可能为绒毛膜上皮癌，或伴合体滋养层细胞，而AFP阳性往往提示未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤或胚胎性癌可能性大。活检是必须项目吗？通常，肿瘤标志物如果在血清和/或脑脊液中升高并且影像学表现非常典型，则通常不尝试活组织检查。在影像学不确定的情况下，这可以进行了内窥镜，立体定向或开放式活检。所有怀疑患者均应行脑脊液细胞学检查，并应测量脑脊液AFP和HCG标志物。讲了这么多，下边该谈谈治疗了。与其他肿瘤不同，生殖细胞瘤首选非手术治疗，目前主要是放疗和化疗，因为它们对射线和药物敏感，并且手术并发症的风险通常超过任何潜在的益处。但对畸胎瘤（成熟和未成熟），手术则被优先推荐，因为它们对放疗或化疗不敏感。当放疗和化疗后，肿瘤标志物降至正常，而肿瘤仍没有完全清除时，手术开始发挥治愈的作用，而术后的病理可能为畸胎瘤、坏死／瘢痕组织。化疗方案目前多采用以博来霉素、依托泊苷、环磷酰胺联合顺铂／卡铂为治疗方案。而放疗方法包括局部放射治疗、全脑放射治疗、全脑室放射治疗、全脑脊髓照射。韩国一项研究比较了化疗和放疗，5年无复发生存率（RFS）为87％，总生存率为97％。接受颅脑照射，全脑/全脑室放疗和局灶性放疗的患者的5年无复发生存率分别为95％，91％和62％（p = 0.01）。在化疗后的完全缓解组中，全脑/全脑室放疗后，5年无复发生存率为100％，局灶性放疗后为70％（p = 0.04）。在化疗后部分缓解组中，全脑放疗和局灶性放疗后的5年无复发生存率分别为100％，85％和33％（p<0.01）。单纯化疗，需要增强方案；单纯放疗，需要提高剂量。化疗和放疗的配合，也是仍在深入研究的问题。目前我院采用方案为214，即传说中的“情人节”方案。该方案先行2个周期化疗，复查磁共振进行疗效评价，然后行放疗，放疗后再行4个周期化疗。而国外文献也介绍过卡铂联合依托泊苷方案，化疗4个周期，然后行低剂量放疗。如何协调好化疗、放疗和手术间的关系，实现趋利避害？这就需要MDT多综合治疗(Multiple Disciplinary Team,简称MDT)。MDT犹如中枢指挥部，集神经外科、放疗科、影像科、病理科等于一处，实现“多个诸葛亮，贡献超能量”，从而提高患者预后。提到预后，这里就再说说预后。文献统计，生殖细胞瘤的10年总生存率超过90％，而非生殖细胞瘤的10年总生存率为60-80％。国内文献将生殖细胞肿瘤的预后分为良好(包括纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤)、中等(包括生殖细胞瘤伴合体滋养叶细胞分化，广泛的或多病灶的生殖细胞瘤、未成熟畸胎瘤，混合性肿瘤主要由生殖细胞瘤和畸胎瘤构成)、预后最差(包括绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤、胚胎性癌，混合性肿瘤主要由绒毛膜上皮癌、卵黄囊瘤和胚胎性癌构成)。日本学者根据三个风险组对患者进行分层：良好预后（纯生殖细胞瘤），中期预后颅内生殖细胞瘤和预后不良非生殖细胞瘤（最后一组包括混合恶性肿瘤）。根据欧洲标准，诊断时血清或脑脊液 AFP超过2400 ng / ml或诊断年龄小于6岁的非生殖细胞瘤被认为是高风险。小袁怎么样了？他先接受了手术治疗，目前正在化疗，准备下一步放疗。为什么呢？看看病理，大家就明白了，手术后病理报告上写着“混合性生殖细胞瘤，由生殖细胞和畸胎瘤组成，其中畸胎瘤成分中间叶组织分化不良，增殖活跃，恶变。上皮成分中可见发育不成熟的胎儿型腺体，未见原始神经管及原始神经上皮成分”。

????胶质瘤是指起源于神经上皮组织来源的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,发病率在3-8/10万，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）按照按照病理学和分子病理学特征，分为了I-IV级，其中以IV级胶质母细胞瘤为例，中位生存期仅14.6个月。????肿瘤治疗的模式也从原先的单一学科处理，到目前的多学科综合治疗协作组（multi-disciplinaryteam，MDT）模式。MDT的概念始于1990年，由美国MDAnderson肿瘤医院提出，MDT的理念是倡导多学科合作，实现以病人为中心的治疗模式。MDT集体智慧的力量，打个比方就是三个臭皮匠，赛过诸葛亮，三个诸葛亮，胜过太湖之光。肿瘤的MDT是由肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科等科室及一些其他相关科室人员组成工作组，针对某一肿瘤类型通过定期会议的形式，提出适合患者的最佳诊疗方案，继而由相关学科执行。通过MDT模式可以有效提高肿瘤患者的生存率，实现最优化诊疗策略，控制治疗费用，进而改善晚期肿瘤患者的生存质量。????脑胶质瘤诊疗的MDT模式得到美国国立综合癌症网络中枢神经系统癌症临床实践指南（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会高级别神经胶质瘤临床实践指南（ESMO）的一致推荐。在2015年的由中华医学会神经外科学分会组织国内专家编写了《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》更新版本中，将MDT模式推荐为脑胶质瘤的诊疗模式。也正是由于指南的推荐，推动了MDT模式在脑胶质瘤诊疗中的应用。????脑胶质瘤诊疗MDT模式是国际趋势，受到了肿瘤业内的广泛认可，在神经肿瘤专业也已经取得了不错的发展。通过MDT模式，能够让各专业医生根据患者的实际病情，进行充分有效的交流与讨论，找到切实符合患者的诊疗选择。手术、放疗和化疗目前已经构成了胶质瘤诊疗的“三驾马车”，随着神经肿瘤科的学科建设，神经肿瘤科在脑胶质瘤综合诊疗方面作用将进一步增强。???脑胶质瘤MDT涉及神经外科、放疗科、神经肿瘤科、神经内科等临床治疗科室，也涉及到影像科、核医学科、病理科、营养、心理和康复等医技科室，其实护理和中医也是脑胶质瘤MDT的所需要的力量。一个好汉三个帮，MDT靠集体力量。

生殖细胞肿瘤(Germ Cell Tumor, GCT)发生于睾丸或卵巢以外的被归类为性腺外生殖细胞肿瘤(Germ Cell Tumor, GCT)，通常发生在中线部位。在成人中，最常见的部位是前纵隔、腹膜后、松果体区和鞍上区。在婴儿和年幼儿童中，颅内生殖细胞肿瘤和骶尾部畸胎瘤比其他部位更为多见。颅内生殖细胞肿瘤常见于儿童青少年，约90％以上的病例发病年龄小于20岁，男女发病比例约为2:1—3:1，尤其是松果体区肿瘤。WHO分类系统将颅内生殖细胞肿瘤分为生殖细胞瘤和NGGCT，NGGCT包括胚胎性癌、内胚窦瘤(也称卵黄囊瘤)、绒癌、畸胎瘤(未成熟和成熟畸胎瘤、畸胎瘤伴恶变)和含有一种以上成分的混合瘤。生殖细胞瘤占所有儿科颅内GCT的60%-65%，而约25%的NGGCT是混合性的，含有一种以上的组织学成分。颅内生殖细胞肿瘤也可分为“分泌型”和“非分泌型”，分泌型肿瘤通常定义为脑脊液AFP＞10μg/L和/或脑脊液β-hCG水平＞50IU/L。分泌型生殖细胞肿瘤通常被认为比非分泌型生殖细胞肿瘤更具侵袭性且预后更差。肿瘤标志物、活检、脑脊液和脊髓核磁血清及脑脊液肿瘤肿瘤标志物包括-人绒毛膜促性腺激素(HCG)、甲胎蛋白(AFP)、POU5F1 (OCT3/4)、碱性磷酸酶和CD117/KIT等。-HCG和AFP是确诊必须要化验的项目。任何肿瘤的诊断都离不开组织病理学，而这需要手术或者活检。血浆或脑脊液—HCG与AFP检测异常对诊断有何帮助呢？通常，二者水平的升高程度与相应的病理类型存在一定相关性。—HCG阳性提示可能为绒毛膜上皮癌，或伴合体滋养层细胞，而AFP阳性往往提示未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤或胚胎性癌可能性大。活检是要做吗？如果肿瘤标志物在血清和/或脑脊液中升高并且影像学表现非常典型，那么确诊就不必依赖活组织检查。在影像学不确定的情况下，血清和/或脑脊液肿瘤标志物化验也未升高，这种情况就需要进行活检。所有怀疑患者均应行腰椎穿刺，进行脑脊液细胞学检查，并应测量脑脊液AFP和HCG标志物。但也离不开脑脊液细胞学、脊髓MRI检查，如果脑脊液中出现恶性肿瘤细胞，或者影像学检测发现脊髓内出现病灶，则考虑肿瘤出现转移。即使脊柱MRI未显示肿瘤病灶，脑脊液细胞学检查阳性的患者仍被视为存在转移性颅内生殖细胞肿瘤，并且治疗应包括全脑全脊髓照射(Craniospinal Irradiation, CSI)。手术、化疗与放疗？与其他肿瘤不同，颅内原发性生殖细胞肿瘤首选非手术治疗，目前主要是放疗和化疗，因为它们对射线和药物敏感。生殖细胞肿瘤往往位置较深，手术风险较高。当放疗和化疗后，肿瘤标志物降至正常，而肿瘤仍没有完全清除时，手术发挥辅助治愈的作用，而术后的病理常常为畸胎瘤、坏死／瘢痕组织。但对畸胎瘤（成熟和未成熟），手术则被优先推荐，因为它们对放疗或化疗不敏感。化疗和放疗的效果根据MRI复查结果来评价，如评效为进展（Progression Disease，PD）或稳定（Stable Disease，SD），则应考虑手术治疗。而评效为完全缓解（Complete Response，CR）或部分缓解（Partial Release，PR），继续给予放疗或化疗。如果放疗、化疗后患者仍达不到CR，则高度考虑手术治疗。放疗与化疗如何选择？联合，减害。国外文献也介绍过卡铂联合依托泊苷方案，化疗4个周期，然后行低剂量放疗。根据我们的经验，先大剂量放疗，会给后期化疗造成困难，容易出现严重的骨髓抑制，造成化疗周期无法完成。放疗属于局部治疗，也容易造成肿瘤的播散。放疗需要化疗来辅助，因为化疗属于全身治疗。目前天坛医院采用方案为214，即传说中的“情人节”方案。该方案先行2个周期化疗，且化疗剂量为足量，复查磁共振进行疗效评价，然后行放疗，放疗后再行4个周期化疗，放疗后的化疗往往需要减量。靶向治疗等未来可能的疗法靶向治疗，目前仍无明确的证据支持，而且需要在基因检测。没有靶点，盲目吃靶向药物只能是贻误病情，人财两空。一项国际协作研究中对62例颅内GCT病例进行了新一代测序技术分析，53%的肿瘤携带KIT/Ras或AKT/雷帕霉素机能靶点(mechanistic target of rapamycin, mTOR)信号通路中涉及的至少一个基因的体细胞突变。另一项研究显示，生殖细胞瘤和所有亚型的NGGCT中均见到KIT和Ras突变；综合KIT、Ras和其他少见突变基因(如CBL)，MAPK通路改变见于48%的GCT，12%的颅内GCT中观察到PI3K通路突变，其中mTOR突变(6.5%)最常见。靶向治疗还需要进行很多研究工作。 关于替莫唑胺，理论上可以用于各种脑肿瘤治疗，因为可以通过血脑屏障，我们确实见过国内某些医院用替莫唑胺，但目前没有证据表明替莫唑胺可以治疗颅内原发性生殖细胞肿瘤。而近几年脑肿瘤治疗突破新技术——肿瘤电场治疗，通过物理方式抑制肿瘤生长，目前也没有治疗颅内原发性生殖细胞肿瘤的相关研究证据。 全脑室放疗or全脑全脊髓？对于局限性单纯生殖细胞瘤患者，单纯放疗的标准方案包含全脑室放疗联合原发瘤加量放疗,全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation, CSI)适用于通过MRI和/或脑脊液细胞学检查证实为多灶性生殖细胞瘤或转移性肿瘤的患者，或者化疗后无法达到完全缓解或部分缓解的肿瘤患者。而NGGCT目前认为的标准治疗是全脑全脊髓照射(craniospinal irradiation, CSI)联合肿瘤加量放疗。COG ACNS0122试验纳入了102例新诊断为NGGCT的儿童，中位年龄为12岁。大多数患儿为松果体或鞍上肿瘤，分别占54%和24%。初次手术后，患者接受卡铂-依托泊苷与异环磷酰胺-依托泊苷交替治疗6个周期的新辅助治疗，随后进行36Gy CSI和局部肿瘤加量放疗至54Gy。放疗前允许行二次探查手术，15例患者进行了该手术。5年无进展生存期和总生存期分别为84%和93%。化疗后达到完全缓解或部分缓解的49例局限性疾病(接受或没接受二次探查手术)患者中，5年无进展生存期和总生存期分别为92%和98%。由于这些结果，随后开展了COG NGGCT试验(ACNS1123)，该试验研究了缩小放疗野(从CSI到全脑室照射加肿瘤加量放疗)的可行性。ACNS0122试验的极佳生存率表明了这一点。尽管后续ACNS1123试验的早期数据表明，绝大多数在新辅助化疗后达到完全缓解或部分缓解的局限性NGGCT患者，似乎仅通过全脑室放疗和肿瘤加量放疗即可治愈，但仍需进一步的数据成熟。因此，缩野放疗在局限性NGGCT患者中的作用仍存在争议。台北荣民总医院将38 例患者分为2 组，一组（26 例）给予全脑室30 Gy单独减量放疗，另一组（12 例）给予全脑室30 Gy剂量后联合化疗，结果显示两组生存率差异无统计学意义。因此，对于没有高危因素、脊髓转移以及人绒毛膜促性腺激素水平升高的患者可以行单纯放疗，扩大照射野的治疗或化疗对于该类患者并不是必要的治疗手段。SIOP-CNS-GCT-96研究中，116例局限性NGGCT患者接受新辅助化疗，随后进行局部放疗(省去脑室或脊髓照射)，试验结果提示在局部恶性NGGCTs中，可以避免全脑全脊髓放射治疗，而不会增加放射治疗区域外复发。化学疗法和全脑全脊髓放射治疗仍然是转移性疾病的金标准。 化疗方案哪种好？化疗方案目前多采用以博来霉素、依托泊苷、环磷酰胺联合顺铂／卡铂为治疗方案，具体化疗方案怎么选？最佳化疗方案目前尚未确定。现有数据表明，以铂类为基础的化疗方案有效，常见的是3大方案，异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷（ICE方案），博来霉素+依托泊苷+顺铂(BEP方案)，或者博来霉素+依托泊苷+卡铂(BEJ方案)。根据北京天坛医院做的体外培养细胞进行的化疗药物，异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷（ICE方案）化疗方案杀伤效率最高。

????恶性肿瘤和静脉血栓看起来是不相关联的两种疾病，大量的研究发现恶性肿瘤患者往往具有潜在的高凝状态，因为凝血因子改变和血管变化，导致局部静脉瘀滞、易发生血栓栓塞。此外，手术、化疗药物以及留置静脉导管可使血栓栓塞的发生风险升高。因此，对于恶性肿瘤患者，静脉血栓很可能是“兄弟连”，临床过程应该常规评估血栓风险。????原发性或转移性脑肿瘤的患者血栓栓塞发生风险多集于在手术后和化疗期间，相关的危险因素包括：年龄大于60岁、肥胖（体质指数≥35kg/m2）、胶质母细胞瘤病史、肿瘤大、肿瘤次全切除、类固醇药物、化疗药物、2个月内接受过神经外科手术、腿轻瘫、A型或AB型血。另外，抗血管生成治疗药物贝伐珠单抗，与血管内皮生长因子结合会增加血栓的风险。????如果血管中形成了血栓，它可堵塞血管并阻止血液流向其他需要到达的部位。当浅部静脉出现血栓时，可阻塞局部血流，致使血液倒流并引起局部的肿胀和疼痛，有时还会导致静脉变硬并发感染而导致血栓性静脉炎；也可随血流抵达身体的其他部分，并最终可堵塞肺部的血管。严重者发生肺栓塞造成呼吸困难，甚至可导致死亡。????脑肿瘤患者应常规预防静脉血栓：可分为一级预防或二级预防。首选一级血栓预防方法，因为其效果已明确，且与发生并发症后治疗并发症相比更符合成本效果。一级预防是指使用药物方式(如低分子肝素等)或机械方式（如间歇性充气加压袜）。一级预防方法易于给药、有效、安全(尤其是在出血方面)以及成本。二级预防是指通过检查方法(如静脉超声等)对患者进行筛查，以早期发现和治疗亚临床静脉血栓形成。????原发性脑肿瘤患者一级预防措施选择需要充分考虑颅内出血风险。在没有进行抗血栓药物的情况下，有症状的高级别胶质瘤内出血的发生率约为1%-3%。在良性或低级别肿瘤中，垂体腺瘤较容易出现自发出血。有些脑转移瘤患者（如黑素瘤等）自发性出血的倾向较高，而其他某些原发性肿瘤(如，乳腺癌)的脑转移瘤则通常较少出现自发出血。因此除围手术期外，一般不推荐抗凝药物作为脑肿瘤患者的一级预防，间歇性充气加压袜一般要持续到患者开始下床活动为止。????在药物预防方面，长期每日口服阿司匹林有部分保护作用，但安全性和有效性都尚不够明确。脑肿瘤患者年龄≥60岁、肿瘤大或明显下肢无力，或者正在接受化疗，可考虑以阿司匹林治疗作为一级预防，但应该注意阿司匹林抑制血小板功能可能对化疗等造成影响。????脑肿瘤患者大多需要进行手术、放疗、化疗等多学科规范化治疗，治疗周期较长，在关注肿瘤相关治疗的同时，也应该对其“兄弟连”——静脉血栓投入足够的关注。

小王，今年21岁，可他有个接近10年的老毛病——多饮，多尿。当“水”的搬运工，让他很苦恼，一度还怀疑自己得了糖尿病，因为听说糖尿病也有多饮、多尿。在外地某医院，被诊断为“尿崩症”，治疗后总反复。后来在北京某某医院，被诊断为“垂体瘤”，治疗后病情仍反复。来天坛医院就诊，考虑“鞍上区占位：生殖细胞瘤”，经立体定向活检手术，病理确认“生殖细胞瘤。专家联合会诊，后续要进行综合治疗，给予“情人节”方案治疗。该方案先行2个周期化疗，复查磁共振进行疗效评价，然后行放疗，放疗后再行4个周期化疗。刚开始化疗，小王就有些疑问，我是来化疗的，没吐没泻，为啥要输那么多液体？光输化疗药物不行吗？这得先从化疗说起。化疗是化学药物治疗的简称，是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、侵袭和转移，而最终杀灭癌细胞。化疗属于全身性治疗手段，由于选择性不够强，在杀灭敌人时也难免损伤自身正常的细胞，从而出现不良反应。大多数化疗药物用多了因毒致命，用少了不能治病，学术词语叫剂量-反应关系曲线陡峭，治疗指数窄。剂量就非常关键，恰当的选择需要个体化，尤其要考虑不同人的药物代谢和消除能力。相关的影响因素包括年龄、性别、身高、体重、药物剂量、给药方案、遗传基因、肝肾功能。在上边这么多因素里边，留给医生的操作空间也就是药物剂量、给药方案和肝肾功能了。肾脏是多数抗肿瘤药物及其代谢产物的主要清除途径，一些因素可加重肾功能障碍，并促进抗肿瘤药物潜在的肾毒性。血管内容量不足是促进化疗相关肾毒性最常见的因素之一。化疗期间的大量输液是为了保护，下面就以中枢神经系统肿瘤常用药物甲氨蝶呤和顺铂来举两个“栗子”。1、甲氨蝶呤（Methotrexate,MTX），抗肿瘤机制是竞争性抑制叶酸还原酶，干扰细胞复制，是最早研发的叶酸拮抗剂之一。1947年，法伯医生在波士顿儿童医院使用甲氨蝶呤治疗白血病，相关治疗数据于1948年在《新英格兰医学杂志》发表，而这期间的“曲折”故事也被写进了《众病之王：癌症传》。甲氨蝶呤大约90%以原形从尿液中排出，剂量小于0.5g/m2时，一般不会出现肾毒性，而大剂量静脉应用甲氨蝶呤(0.5-15g/m2)可沉淀在肾小管，造成肾小管损伤。一旦出现肾损伤，就会影响亚叶酸钙“解救”的效果，使甲氨蝶呤的毒性反应增强。患者的容量不足和酸性尿影响甲氨蝶呤清除，这是因为在容量不足会减慢尿流速，并提高甲氨蝶呤在肾小管的浓度，而酸性尿让甲氨蝶呤难以溶解。保持充足尿量排出和碱化尿，可减小甲氨蝶呤沉积的可能性。因此，在甲氨蝶呤用药药前先补液体，以维持充足血容量，一般总液体量需要达到每天约3000ml。除此而外，通过静脉使用碳酸氢钠溶液来碱化尿液，使得尿液碱化，并持续用药24-48小时。2、顺铂（Cisplatin，CDDP），没有甲氨蝶呤那么轰动的故事，但却源自意外发现——1965年，美国科学家B.Rosenborg等人首次发现“惰性的铂电极”能引起细菌的菌丝生长，从而出现了第一个有抗癌特性的“顺式二氯二铂”金属配合物。顺铂一种周期性非特异抗肿瘤药物，顺铂在低氯环境中迅速解离，氯原子被水分子取代。这种水合阳离子，与细胞内大分子结合产物DNA发生链内交联，从而破坏DNA的结构和功能，发挥细胞毒性。强效细胞毒作用可导致肾小管上皮细胞毒性、肾脏微血管系统的血管收缩和促炎症效应，从而导致肾功能不全。此外，顺铂所导致的肾毒性还包括低镁血症、盐消耗、Fanconi样综合征和贫血。静脉输注等张盐水并诱导利尿是降低肾毒性的主要预防措施。通常顺铂用药前2-6小时需静脉给予等张盐水至少1000mL，化疗后6小时内仍静脉给予该溶液至少500mL，总量达到每天2000mL，并注意控制速度，已达到充分水化。小王怎么样了？他已经完成了化疗和放疗，病灶已经完全缓解，目前返回故乡，继续属于他的生活。